El H. pylori induce la apoptosis en pacientes con úlcera gastroduodenal y gastritis

Tanto la apoptosis como la proliferación celular están aumentadas en las lesiones precancerosas en presencia de la infección por H. pylori. La desregulación de los genes que la controlan y por tanto, regulan la homeostasis que se mantiene entre ésta y la proliferación celular, puede conducir en última instancia al desarrollo de tumores.

El proceso degenerativo de la mucosa gástrica comienza con la inflamación, conduciendo a la destrucción de las glándulas gástricas (atrofia), su reemplazo con un epitelio de tipo intestinal (metaplasia intestinal), y su progresión a displasia.

Si la mucosa infectada por H. pylori está invadida por infiltrado celular inflamatorio, las glándulas se separan y comprimen, y pueden aparentar una falsa atrofia. Por supuesto, cuando las glándulas se destruyen y son sustituidas por otro tejido (epitelio metaplásico o fibroblastos y matriz extracelular) realmente desaparecen (verdadera atrofia) y en ambos casos presentan consecuencias fisiopatológicas similares, como la reducción en la producción de ácido, resultando en una hipoclorhidria. Tan sólo la atrofia caracterizada por una metaplasia intestinal y por fibrosis, y por tanto una pérdida verdadera de glándulas, se ha asociado con el desarrollo de cáncer gástrico, pudiendo en el caso de la atrofia aparente llegarse a una regeneración glandular y a la recuperación funcional de la producción de ácido. El caso de la atrofia aparente llegarse a una regeneración glandular y a la recuperación funcional de la producción de ácido. ⁽²³⁾

Estos péptidos mitógenos, tales como el Factor de crecimiento epitelial (EGF), el factor de crecimiento del hepatocito (HGF, responsable de tumores epiteliales y no epiteliales), y el factor-α transformador del crecimiento (TGF-α) se sintetizan en la mucosa gástrica, especialmente tras el daño producido por H. pylori, interaccionando con sus receptores de superficie en las células epiteliales e induciendo la expresión de los oncogenes c-myc, c-jun y c-fos, que estimulan el crecimiento celular. La proteína p53 mutada, seguida de la fosforilación y activación de algunas quinasas, provocan el crecimiento tumoral. ⁽²³⁾

La gastrina, sintetizada principalmente por las células G de la mucosa gástrica, es otro factor implicado en la carcinogénesis relacionada con H. pylori. Esta hormona al ser segregada a la luz gástrica en respuesta a la bacteria, bloqueando la expresión del gen p21, regulado por p53 e implicado en la parada del ciclo celular y en la apoptosis y sobreexpresando la proteína p53 mutada. ⁽²³⁾

El sistema Fas/Fas-Ligando está implicado en la apoptosis inducida por H. pylori en células epiteliales y células de la lámina propia. La expresión de mRNA de FasL está también aumentada en células epiteliales gástricas durante la infección, sugiriendo que puede haber también apoptosis inducida por las propias células epiteliales, provocando su propia muerte y la de las células epiteliales vecinas, y no sólo mediada por el FasL de los linfocitos T. ⁽²³⁾

Citocinas liberadas en respuesta a la infección por Helicobacter pylori y la respuesta inflamatoria asociada

La respuesta inflamatoria/inmune del huésped estimulada por H. pylori conduce a la liberación de citocinas producidas por las células Th1, tales como TNF-α, interferón-g (INF-g) o IL-2, que potencian la apoptosis. Esta respuesta está mediada por el sistema Fas y conduce a la activación de las caspasas 3 y 8 tras la fragmentación del DNA, y aumenta la expresión de MHC II y su unión a H. pylori. Por el contrario, las citocinas producidas por los Th2, como IL-10, previenen la apoptosis. ⁽²³⁾

La IL-8 es una citocina quimiotáctica activadora de linfocitos y neutrófilos, secretada por las células gastrointestinales epiteliales en respuesta a infecciones bacterianas, estableciendo un gradiente quimiotáctico hacia la superficie epitelial.

Relación entre el genotipo de Helicobacter pylori y su patogenicidad

Se ha observado que las cepas CagA⁺ de H. pylori inducen elevados niveles de inflamación, y una gastritis más intensa que, además de un riesgo mayor de padecer cáncer gástrico o úlcera péptica, además de provocar una mayor proliferación celular. Se ha comprobado que las cepas CagA⁺ aumentan notablemente la expresión de IL-8, induciendo por tanto una respuesta inflamatoria más acentuada, igualmente causan un aumento inicial en la expresión de las proteínas p53 y p21, seguido de un descenso, teniendo en cuenta que el gen p53 pertenece a la serie de genes de supresión tumoral, nos damos cuenta que existe aquí una evidencia clara de su participación en procesos carcinogénicos, además, la expresión de Bcl-2 está aumentada, traduciéndose esto en una disminución de la apoptosis y un incremento persistente de la proliferación celular. ⁽²⁸⁾