La identificación del mecanismo mediante
el cual la hepcidina regula el metabolismo del hierro se atribuye a los
trabajos de Nemeth y colaboradores (2004)(17) realizados en tejidos
celulares. Estos trabajos señalaron que la hepcidina impedía la salida de
hierro de la célula, debido a que esta hormona se unía al único exportador del
hierro celular, la ferroportina (FPN-1). La ferroportina es un péptido complejo,
que se une fuertemente a la membrana celular por medio de unos 9-12 dominios
transmembrana y que funciona como un monómero o un dímero. Este péptido es
esencial en eucariotes, para lograr el transporte de hierro entre células y
tejidos. Se han aislado tres tipos diferentes de ferroportina, pero en
mamíferos el único presente es el tipo FPN-1(18). Este
transportador se localiza en la superficie basolateral de los enterocitos del
duodeno, las células de Kupffer del hígado, y los macrófagos del bazo y la
médula ósea, así como en el tejido placentario(12), y su función es
exportar el hierro del interior de las células hacia la circulación. Con esto,
la ferroportina permite que tanto el hierro proveniente de la dieta
(enterocito) como el almacenado o reciclado dentro del organismo (hígado y
macrófagos) esté disponible para las distintas funciones corporales que lo
requieran. La inactivación del gen de la ferroportina impide la salida del
hierro del interior de las células y conduce a una acumulación del hierro
dentro de las células de Kupffer y de los macrófagos del bazo y a una
deficiencia sistémica del mismo(19).
Hasta la fecha, no se conoce en detalle
la forma en que FPN-1 transporta el hierro, pero se piensa que el sustrato es
Fe+2, ya que funciona en conjunto con una ferroxidasa multicobre
como la hefastina o la ceruloplasmina, que son enzimas capaces de reducir el
ion férrico. La presencia de estas ferroxidasas es esencial en el
funcionamiento de la FPN-1, ya que la carencia de esta actividad resulta en un acopio
de hierro en el transportador, su acumulación en la membrana o su
internalización y destrucción intracelular. La ferroportina, tal como ocurrió
con la hepcidina se descubrió en el año 2000(18) y desde entonces
se reconoce como el único receptor conocido para esta hormona reguladora del
metabolismo del hierro(11,18).
La hepcidina se une a la ferroportina en
uno de sus residuos de cisteína, que está ubicado en la posición C326 de su
estructura primaria. Esta unión entre FPN-1 y la hepcidina, estimula la unión
de la quinasa citoplasmática Janus-2 al complejo y la fosforilación de dos
tirosinas adyacentes, presentes en el lazo intracelular de la molécula de FPN-1.
El complejo [FPN-1-Hepcidina] ya fosforilado, estimula la formación de una
vesícula por invaginación de la membrana celular que lo encapsula y que ingresa
(internaliza) en la célula. En esta forma, llega al lumen de los cuerpos
multivesiculares y eventualmente el complejo se ubiquitiniza y se degrada por
la acción de enzimas lisosomales(18). Con esto, la hepcidina reduce
la concentración de FPN-1 en la membrana celular y en consecuencia, la
capacidad de la célula para exportar hierro. Por lo tanto, cambios en los
niveles de hepcidina circulantes, contribuyen a mantener los niveles séricos de
hierro dentro de los valores normales. Sin embargo, si la hepcidina aumenta o
disminuye fuera de lo normal, se producen cambios patológicos en la homeostasis
del hierro. Así, una hiperhepcidinemia, al ocasionar una excesiva degradación
de FPN-1, disminuye la absorción de hierro en el duodeno, restringe su salida
de los macrófagos, y reduce el hierro sérico. Con esto, baja la disponibilidad
del hierro para la síntesis de hemoglobina, produciendose deficiencia de hierro
y anemias. En contraste, una deficiencia de hepcidina aumenta la expresión de
FPN-1 sobre la membrana celular, con lo que se produce un aumento en la absorción,
así como en la salida del hierro de los macrófagos. De esta manera se excede la
capacidad de la transferrina para transportar hierro, con aparición de hierro
no unido a la transferrina que es captado por el hígado y otros tejidos,
produciendo morbilidades por exceso de hierro, como las observadas en los
pacientes con hemocromatosis (11). Actualmente, se investiga
activamente la acción de agonistas y antagonistas de la hepcidina que
potencialmente pudieran ayudar en el manejo de las anemias refractarias o en
los diversos tipos de hemocromatosis (12,20,21).
El efecto de la hepcidina en la
reducción de la expresión de FPN-1 en las células de Kupffer del hígado, y los
macrófagos del bazo, es más notable que en la células de los enterocitos
duodenales encargados de la absorción del hierro. Sin embargo, un incremento en
los niveles circulantes de hepcidina, resulta en una disminución importante en
la absorción del hierro (22). Esto se ha asociado con la observación
que en los enterocitos, la hepcidina no sólo produce la degradación de FPN-1
sino que, además reduce la síntesis del principal importador del hierro
dietario DMT1 (Transportador de metales divalentes) a través de un efecto del
complejo Hpc-FPN-1 en la transcripción del gen de DMT1(18).
En conclusión, más allá de los
mecanismos celulares que lo producen, un incremento de la hepcidina circulante
por encima de lo normal, al aumentar exageradamente la degradación de la
ferroportina y reducir su expresión en la membrana celular, disminuye la capacidad
de movilización del hierro de sus depósitos hepáticos, así como la
recirculación del hierro presente en los glóbulos rojos senescentes, incorporados
en los macrófagos principalmente del bazo. Asimismo, por sus efectos sobre el
epitelio intestinal, reduce la capacidad absortiva del hierro dietario. La
consecuencia de esto es una acumulación del hierro celular que conlleva a una
reducción del hierro circulante y de la capacidad eritropoyética, que eventualmente
produciría anemia. En contraste, una reducción exagerada en la hepcidina
circulante, causa una sobreexpresión de la ferroportina con lo que aumenta la
absorción y recirculación del hierro, así como sus niveles circulantes y de
depósito. Además se sobrepasa la capacidad de la transferrina con aparición de
hierro no unido a la transferrina en la circulación y su acumulación en el
hígado y otros tejidos. Todo esto eventualmente produce hemocromatosis y sus comorbilidades
asociadas (12).
Por estas razones, la función de la hepcidina en
el metabolismo del hierro se ha comparado con la función de la insulina en el
metabolismo de la glucosa, que en exceso puede producir episodios de
hipoglicemia y en déficit resulta en hiperglicemia y diabetes. En
consecuencia, la producción de hepcidina debe ser cuidadosamente regulada de
manera que permita mantener niveles adecuados de hierro para satisfacer las
necesidades metabólicas de este metal y al mismo tiempo evite el exceso y sus
efectos negativos (23).
