De la discusión anterior (Fig. 2), se desprende que
una sobrecarga de hierro estimula la transcripción del gen HAMP de la
hepcidina y del gen de la proteína multifuncional BMP6, que es el ligando que
activa la vía de señalización BMP6-SMAD. Esto significa que en estas
circunstancias, la secuencia de bases de estos genes se transcribe en moléculas
de RNA mensajero, que migran del núcleo al sistema ribosomal. Allí, sirve de
guía para sintetizar la secuencia primaria de la hepcidina y BMP6.
En el caso de la hepcidina, la cadena polipeptídica
sintetizada durante este proceso tiene 84 aminoácidos y contiene dos péptidos
adicionales a los presentes en la hepcidina activa, que tiene sólo 25
aminoácidos (hepcidina-25). A la cadena de 84 aminoácidos se le conoce como
pre-prohepcidina y contiene un péptido señal de 24 aminoácidos que se pierde
durante la migración del polipéptido desde el retículo endoplasmático al trans-golgi
para generar prohepcidina. Luego pierde un segundo péptido de 35 aminoácidos
con lo que produce la hepcidina madura o activa. La conversión de pre-prohepcidina
a prohepcidina y finalmente a la hepcidina activa, la cataliza una proproteína convertasa conocida como furina
que es una endopeptidasa que corta secuencialmente estos péptidos
posteriormente a la síntesis de la estructura primaria (4,5,6).
La furina es una enzima presente en la membrana del sistema trans-Golgi (Fig.
2) en los endosomas y la membrana plasmática y que está presente en todos los
tejidos y contribuye en el proceso de secreción y maduración de muchas
proteínas fisiológicamente activas (33). Este elaborado proceso de
síntesis es frecuente en proteínas funcionales que requieren de un plegamiento
determinado que les permite lograr la estructura tridimensional apropiada a su
función, así como facilitar el proceso de secreción desde las células que las
producen. Otros péptidos fisiológicamente activos también se sintetizan de esta
forma, esto ocurre en el caso de la insulina en las células ß del páncreas(34),
la paratohormona en la
paratiroides(35) y en el caso
que nos ocupa, tanto los Factores de Crecimiento Transformantes de la familia
de los Tgf-ß a los que pertenece el BMP6(28) y la hepcidina en las
células hepáticas(6). En estos tres últimos casos, la proproteína
convertasa que participa en los procesos post-transduccionales que ocurren
durante su formación y activación es la furina. La discusión anterior señala que
la furina juega un papel muy importante en la síntesis de la hepcidina, ya que
modifica y activa al péptido precursor de la hepcidina madura. Sin embargo,
además de esta función post-traduccional, la furina también afecta la
transcripción del gen de la hepcidin (HAMP). Esto ocurre ya que esta enzima, a
través de un proceso de proteólisis limitada, elimina el péptido de unión de la
Hemojuvelina (mHJV) con la membrana celular, de manera que esta se desprende de
la célula y se libera en forma soluble (sHJV) en el medio extracelular (Fig. 2).
Esto es esencial, ya que sólo la Hemojuvelina de membrana (mHJV) es la que
puede presentar a la molécula de BMP6 a su receptor. Además, la Hemojuvelina
soluble, en el suero, mantiene su afinidad por BMP6, limitando así, su interacción
con la mHJV. Con esto, se reduce su capacidad de presentación del BMP6 a su
receptor celular que es el iniciador de la transcripción del gen de la
hepcidina (6). En esta acción, otro componente del sistema de
señalización de la transcripción del gen de la hepcidina (HAMP), la Neogenina
(NG) (Fig. 2) participaría en el traslado de la mHJV al trans-golgi para que la
furina pueda ejercer su función y generar
sHJV (6).
La conversión de pre-prohepcidina a prohepcidina y
finalmente a hepcidina madura, no es completa. Esto, se atribuye a la presencia
de inhibidores de esta enzima como es el α-1 antitripsina (5). La
consecuencia de esta inhibición es que a nivel celular se mantiene una
concentración de prohepcidina que puede unirse al gen promotor de la hepcina y
reducir su transcripción. De esta manera, la prohepcidina actuaría como un
regulador de la expresión de la hepcidina, dependiente de la actividad de la furina
y sus inhibidores. Otra consecuencia de esta inhibición es que en el suero
circulan tanto la hepcidina como la prohepcidina (Fig. 2) en concentraciones
más o menos equivalentes (36). En el suero, la hepcidina circula preferentemente unida a la α-2-macroglobulina
pero también circula libre o ligada a la albúmina (37), mientras que
la prohepcidina circula unida a la molécula de α-1 antitripsina (5).
Otra observación importante en relación con la
furina es que su producción es dependiente de los niveles de hierro y utiliza
para activar su síntesis, rutas similares a las que activan la producción de
hepcidina, en condiciones de alto hierro. El mecanismo no está aun resuelto,
pero se sabe, que un actor importante a nivel de membrana es el complejo
TfR2-HFE, que se forma por desplazamiento de HFE del TfR1 cuando este interactúa
con la holotranferrina proveniente del suero (Fig. 2). Así, en condiciones de
alto hierro sérico, la tranferrina le entrega el Fe a TfR1, que se internaliza
y recicla después de entregar su hierro y con esto, se desplaza HFE desde TfR1
a TfR2 y este complejo (TfR2-HFE) por una parte activa al receptor de BMP y también
estimula la transcripción de la furina (6).
En este complejo sistema de señalización, también
actúan otras proteasas. Una de estas es la Matriptasa-2 (MT2) (Fig. 2) que como
la furina, es una endoproteasa. La MT2, también actúa sobre la mHJV, pero el
producto es una HJV inerte que no tiene afinidad por BMP6, por lo que en
condiciones en que esta enzima esté activada, se reduce la producción de
hepcidina (21). Se ha sugerido que la Matriptasa-2 es importante en
la regulación de la producción de hepcidina en condiciones de bajo hierro (11),
ya que su actividad se induce al disminuir el hierro celular, probablemente por
sobreexpresión del gen TMPRSS6 que es el que la codifica. Con esto, disminuye
la mHVJ y en consecuencia su capacidad para presentar el BMP6 a su receptor y
así también se reduce la producción de hepcidina.
Es importante señalar que la identificación de los
componentes que participan en la transcripción del gen HAMP y su respuesta al
estado del hierro, se ha logrado gracias al estudio de sus efectos en
enfermedades hereditarias en humanos que afectan al propio gen HAMP, a
mutaciones en el gen de la HJV, en el de la Matriptasa-2, en el de la proteína
de la hemocromatosis hereditaria, HFE, en el de receptores de transferrina tipo
2 (TRF2) etc. Adicionalmente, la utilización de ratones o células de ratones
con genes noqueados o silenciados por medio de la ingeniería genética sometidos
a dietas ricas y deficientes en hierro, también han sido muy útiles en la
identificación y funcionamiento del sistema de transcripción del gen HAMP y la
producción de hepcidina. En todos estos
casos, se reduce la transcripción y síntesis de hepcidina, con lo que se pierde
la capacidad de control sobre la ferroportina. En consecuencia, aumenta
indiscriminadamente la absorción de hierro y con esto, el riesgo de producir
una acumulación de hierro y hemocromatosis, tal como ocurre en las enfermedades
hereditarias ya mencionadas.
Desde un punto de vista conceptual, el descubrimiento de la hepcidina y
su función regulatoria de la extrusión del hierro celular, por su acción sobre
la ferroportina en todas las células y además sobre la expresión de DMT1 y sus
efectos sobre la incorporación del hierro dietario desde el lumen del intestino
a las células de la mucosa, han representado un avance notable en el
conocimiento de la función de la mucosa intestinal en el mantenimiento de la
homeostasis del hierro. Al respecto, es importante recordar que hasta finales
del siglo XX y comienzos del XXI, el concepto predominante era que la mucosa
intestinal era capaz de detectar el estado nutricional del hierro y regulaba la
absorción de este metal de acuerdo con las necesidades del organismo. Así, el
hierro presente en las células epiteliales, podía ingresar al organismo, de
acuerdo con sus necesidades o permanecer en estas células, asociadas con las
moléculas de ferritina para perderse en las heces en el proceso de exfoliación
de las células en la cumbre de las vellosidades. De acuerdo con esto, los
individuos deficientes en hierro, incorporarían menos hierro en la ferritina y
en consecuencia absorberían más (38). Sin embargo, el mecanismo por
el cual las células de la mucosa percibían el estado del hierro no se conocía. En
la actualidad con el descubrimiento de la hepcidina este concepto ha cambiado (23).
Ahora sabemos que el hígado es el órgano sensor tanto de los niveles
circulantes como de los depósitos de hierro (11) y que produce la
hormona hepcidina en mayor o menor cantidad cuando estos niveles aumentan o
disminuyen, respectivamente. Luego es la hepcidina la que actúa sobre la mucosa
para que aumente o disminuya la absorción del hierro, manteniendo una
homeostasis apropiada, a pesar de las variaciones en el consumo o en las
pérdidas de hierro.
