Entre los factores que regulan la síntesis de hepcidina se encuentran la ingesta de hierro, la anemia, la hipoxia y la inflamación. El hierro y la inflamación estimulan la síntesis hepática de hepcidina, mientras que la anemia y la hipoxia la inhiben ^{(24,25,26,27)}. A continuación se discuten los mecanismos que regulan la síntesis de hepcidina en cada una de estas condiciones.

Producción de hepcidina en condiciones de alto hierro

La síntesis de la hepcidina está regulada de manera transcripcional y hasta la fecha no hay evidencias de otro tipo de control. Los modelos con ratones transgénicos han aportado una valiosa información sobre los mecanismo moleculares que participan en la regulación de la transcripción del gen de la hepcidina, conocido como gen del péptido antimicrobiano hepcidina (HAMP) y que es inducida por el hierro, a través de la vía de señalización celular conocida como vía SMAD. En esta vía están involucradas una serie de proteínas, siendo el centro de esta cascada de señalización la Proteína Morfogenética del Hueso (BMP6) y su receptor celular rBMP ⁽²⁷⁾.

Es importante señalar que las proteínas BMP son al menos 8 péptidos diferentes y constituyen una subfamilia dentro de la superfamilia de proteínas multifuncionales conocidas como, Factores de Crecimiento Transformantes tipo ß (TGF-ß). Esta superfamilia incluye más de 60 proteínas, que participan en una gran gama de funciones como son diferenciación y proliferación celular, inhibidores del crecimiento, modulación del sistema inmune e inflamación, cicatrización de tejidos, reproducción, producción de matriz extracelular y formación de hueso, desarrollo embrionario, neurogénesis, etc. ⁽²⁸⁾. De los diferentes tipos de proteínas morfogenéticas del hueso, sólo la BMP6 se reconoce como la que realmente tiene una función regulatoria en el metabolismo del hierro y en la transcripción del gen de la hepcidina ⁽¹¹⁾. Algo que es común a todas las proteínas multifuncionales que pertenecen a la superfamilia (TGF-ß) es que, cuando alguno de sus miembros, presentes en el torrente sanguíneo, se une a sus receptores específicos en la membrana celular, usan una vía de señalización celular única, que es la vía conocida como vía SMAD.

La vía SMAD está formada por una serie de proteínas SMAD que están presentes en el citoplasma celular en forma de monómeros inactivos. Sin embargo, cuando alguno de los miembros de la familia (TGF-ß) se une a su receptor celular, las proteínas SMAD se fosforilan en sus residuos serina o treonina y con esto, cambian su conformación y se ensamblan entre sí para formar complejos (homodímeros o trímeros o heterodimeros o heterotrímeros) que pueden atravesar la membrana nuclear y unirse a elementos de unión SMAD presentes en la molécula de DNA, con lo que se estimula o desestimula la transcripción de un gen específico. Este es un proceso complejo, en el que no sólo participan las proteínas SMAD sino también otras proteínas y factores de transcripción. Así, la gran variedad de ligandos (componentes de la superfamilia TGF-ß), de proteínas SMAD y sus complejos, y las demás proteínas y factores de transcripción participantes, hacen que la vía de señalización SMAD pueda actuar en un gran número de procesos celulares, entre ellos, la síntesis de hepcidina, dependiente de una alta concentración de hierro.

En el caso de la síntesis de la hepcidina, participan el BMP6 que se considera el ligando especifico para la síntesis de esta hormona y las proteínas SMAD 1,5 y 8. Además, en la activación de esta vía de señalización, participa el SMAD 4 que también se conoce como co-SMAD o SMAD constitutivo, ya que es común a todas las vías de señalización SMAD ^(6,27,28).

Figura 2. Modelo de los mecanismo moleculares que participan en la regulación de la expresión de la hepcidina por el hierro. Abreviaturas: BMP6: Proteína Morfogenética del Hueso, tipo6 y miembro del grupo de Factores de Crecimiento Transformantes de la familia TGF-ß. “BMP6”: Precursor de BMP6 de más alto peso molecular. MT2: Serino proteasa tipo 2 o Matriptasa 2. NG: Neogenina. mHJV: Hemojuvelina de membrana, coreceptor de BMP6. smHJV: Hemojuvelina soluble. hTf: Holo transferrina o transferrina diférrica. TfR1: Receptor de transferrina tipo1. TfR2: Receptor de transferrina tipo 2. HFE: Proteína de susceptibilidad a la hemocromatosis tipo I. rBMP: Receptor de BMP6. SMAD: Proteínas transductoras de las vías de señalización del BMP. SMAD4: SMAD constitutivo, común a todas las vías de señalización SMAD. TF: factores de transcripción que participan en la unión del complejo Smad con las regiones de respuesta del gen de la hepcidina (HAMP). mRNA: RNA mensajero. RE-Golgi: Reticulo endoplasmático-Aparato de Golgi. Furina: proproteína convertasa (endopeptidasa) involucrada en la conversión de los precursores de la hepcidina y Factores de Crecimiento Transformantes de la familia TGF-ß en sus formas activas.

La Figura 2 muestra una célula hepática que expresa un receptor para BMP6 (rBMP) sobre la membrana celular. Este receptor esta unido a una molécula de hemojuvelina de membrana (mHJV), que es una proteína que actúa como un co-receptor y que se une al ligando (BMP6). Sólo en esta forma (BMP6-mHJV) el BMP6 puede interactuar con su receptor. La unión del BMP6 con su receptor, permite la fosforilación de los factores de señalización SMAD que cambia su conformación y les permite interactuar con el SMAD constitutivo (SMAD4) y formar complejos que migran hacia el núcleo. En el núcleo este complejo (heterotrímero), en conjunto con otras proteínas y factores de transcripción⁽²⁸⁾ interactúa con el DNA, en sitios de respuesta específicos, ubicados en el gen promotor de la hepcidina (HAMP), estimulando su transcripción. Con esto, se inicia la transcripción de HAMP con la generación de un mRNA que codifica para la molécula de Pre-prohepcidina (Fig. 2).

Otros sensores que participan en esta vía de señalización (Fig. 2) son las concentraciones de transferrina diférrica u holotransferrina (hTf), las concentraciones de los receptores de transferrina TfR1 y TfR2 y su contraparte transmembrana, la proteína de sensibilidad a la hemocromatosis hereditaria tipo 1 (HFE).

El incremento de las concentraciones de transferrina diférrica (hTf), cambia la afinidad de HFE por el receptor de transferina 1 (TfR1) hacia el receptor de transferrina 2 (TfR2). Con esto, la transferrina diférrica (hTf) unida a TfR1, se internaliza en el citoplasma celular por endocitosis, libera el hierro dentro de la célula para su metabolismo o para incrementar los depósito de hierro en las moléculas de ferritina, mientras el complejo TfR1- Tf libre de hierro, se recicla a la membrana y la apotransferrina (Tf) vuelve al suero para captar más hierro ⁽²³⁾. Al mismo tiempo, el complejo HFE-TfR2, estimula la interacción de BMP6 con la hemojuvelina de membrana (mHJV) activando la vía de señalización BMP-SMAD favoreciendo así, la transcripción del gen de la hepcidina (HAMP) ^(6,11,29) (Fig 2). Con esto, un incremento en la concentración sérica de hierro resulta en la producción de un mRNA que codifica para la hepcidina y además, en un aumento en la concentración de hierro celular que resulta en la generación de un mRNA que codifica para BMP6. Una vez completado el proceso de transcripción de estas moléculas de mRNA, ellas migran al citoplasma celular para su traducción, modificación postransduccional y extrusión al espacio extracelular en el sistema retículo endotelial y el aparato de Golgi (RE-Golgi) ^(11,30,31).

Algunos autores han señalado que el hierro también puede inducir la síntesis de BMP6 en el intestino y que en este caso, el BMP6 sintetizado, migra al hígado donde también participa en la regulación de la producción de hepcidina ⁽³²⁾.