La inflamación tiene un efecto muy potente sobre la homeostasis del hierro. En presencia de inflamación, disminuye la absorción intestinal de hierro, hay un secuestramiento del mismo por el hígado y los macrófagos, y como consecuencia de esto, se produce una disminución del hierro circulante que cursa con depósitos de hierro normales o elevados y que eventualmente termina en la anemia de las enfermedades crónicas, tales como enfermedades crónicas del riñón, infecciones prolongadas, diabetes, trauma severo, artritis reumatoidea, enfermedad de Chron y otras enfermedades inflamatorias del aparato gastrointestinal, cáncer, etc. En general, patologías asociadas con un estímulo crónico del sistema inmune. Actualmente, es ampliamente aceptado que la anemia asociada con las enfermedades crónicas es el resultado de una estimulación de la producción de hepcidina^(6,12,21,27). Esto se debe a que el promotor del gen de la hepcidina (HAMP) no sólo posee elementos de respuesta a oligómeros SMAD (sensibles al hierro) como ya se discutió, sino también a dímeros STAT (sensibles a la inflamación) ^(6,11,12,21).

Experimentos en cultivos de células hepáticas humanas han mostrado que la IL-6, así como otras interleucinas inflamatorias y los lipopolisacáridos presentes en las membranas bacterianas, inducen la expresión de hepcidina. Por otra parte, en voluntarios humanos los niveles de hepcidina urinaria se incrementaron hasta 7 veces pocas horas después de una infusión de lipopolisacáridos o de IL-6 ⁽²⁷⁾, señalando que la hepcidina funciona como un reactante de fase aguda. Esto, está de acuerdo con las primeras observaciones relacionadas con este péptido al que se le asignó una función antimicrobiana. Así, antes de conocer su función reguladora del metabolismo del hierro, a la hepcidina se le conocía como LEAP-1 (Liver expressed antimicrobial peptide1) ⁽³⁹⁾. En relación con esto, la visión actual es que la hepcidina funciona como una defensina que ejerce su actividad antimicrobiana mediante deprivación de hierro, que es un elemento crítico para la proliferación bacteriana ⁽⁶⁾. Esto se sustenta en hallazgos que datan de los años 70 y que indican que las infecciones se vuelven más severas en condiciones de hiperferremia, la suplementación con hierro en condiciones de infección aumenta la severidad de la infección y comprometen la vida del paciente ^(40,41). Durante la infección y trauma el organismo tiene mecanismos para secuestrar el hierro en los depósitos y reducir el hierro sérico ⁽⁴²⁾, disminuyendo así su disponibilidad para los microorganismos invasores ⁽⁴³⁾. Este efecto es mediado por un aumento en la síntesis de hepcidina y sus niveles circulantes.

El efecto estimulante de la IL-6, así como el de otras citoquinas como IL-1, IL-2, IL-7, IL-12, IL-17, IL-23 o mediadores de inflamación como lipopolisacaridos (LPS), oncostatina, turpentina, etc. sobre la hepcidina es transcripcional y dependiente de la vía de señalización STAT3 (Fig. 3).

Estos agentes inflamatorios se unen a sus receptores de membrana y producen la fosforilación de los activadores de transcripción STAT3. Esta fosforilación esta mediada por la kinasa Janus, JAK2. La actividad JAK2/STAT3 promueve la dimerización de los activadores STAT3 y su migración al núcleo celular, donde actúan como factores de transcripción nucleares, que tienen afinidad por la sección del DNA donde se ubica el gen promotor de la transcripción de la hepcidina (HAMP) para producir hepcidina ^{(6,11,12,21,27)}. Es importante indicar que aunque el efecto de la IL-6 ha sido el más estudiado, el efecto estimulante de los LPS en la producción de hepcidina se ha detectado incluso en animales genéticamente modificados para anular la producción de esta interleuquina. También hay que señalar que la estimulación de la producción de hepcidina por la vía inflamatoria recién descrita requiere de un sistema BMP/SMAD intacto, ya que en animales en que este sistema está alterado, no se produce el aumento en la producción de hepcidina asociado con la inflamación ^(11,21,45).

Figura 3. Modelo de los mecanismos moleculares que participan en la regulación de la expresión de la hepcidina por la inflamación ^{(6,11,12,21,27,44)}.  Notas: IL-6: Citoquina proinflamatoria. JAK2: Tirosina quinasa 2. STAT3: polipéptido involucrado en la vía de señalización celular STAT capaz de activar el gen HAMP en respuesta a la inflamación. Activina B: Proteína multifuncional de la misma familia que BMP6 que se produce en respuesta a la inflamación. Para más detalles ver Figura 2.

Adicionalmente, se ha demostrado que otros Factores de Crecimiento Transformantes de la familia TGf-ß, específicamente las Activina A y B, que usualmente se han asociado con la regulación de los procesos reproductivos, aumentan su expresión en respuesta a enfermedades inflamatorias tales como septicemia, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal y artritis reumatoidea ⁽⁴⁴⁾ y que estimulan la vía SMAD, aumentando la expresión de la hepcidina. Esto se detectó en el hígado de ratones tratados con LPS, en los que se observó un incremento en la fosforilación de los SMAD 1/5/8 y producción de precursores de la hepcidina que fue independiente de BMP6 y Fe. Estas observaciones evidencian un papel no sólo para la vía STAT-3, sino también de la vía SMAD en la inducción de la producción de hepcidina en respuesta a la inflamación ⁽⁴⁴⁾ y explican por qué en condiciones inflamatorias en que no aumenta la IL-6, puede incrementarse la producción de hepcidina. Estos conceptos se integran en la Figura 3 que muestra como en un hepatocito, la inflamación por acción de la IL-6 y su receptor de membrana, activa la vía de señalización JAK-STAT y al mismo tiempo estimulan la producción de Activinas, que estimulan la vía de señalización SMAD. Estos estímulos, actuando por vías de señalización diferentes pueden incrementar la producción de hepcidina, afectando negativamente la absorción del hierro dietario, así como la salida del hierro celular (hígado, macrófagos) por la acción de la hepcidina sobre la ferroportina y DMT1. Con esto se produce un secuestramiento del hierro con disminución del hierro sérico y eventualmente la anemia secundaria a la inflamación que caracteriza al enfermo crónico ⁽⁴⁶⁾.