La hipoxia aumenta la formación de radicales libres de oxigeno (ROS) y estos reducen la activación transcripcional de HAMP. Este efecto de los ROS, puede prevenirse con el uso de antioxidantes. Se postula que los ROS bloquean el acceso de los factores de transcripción (STAT ó SMAD) al gen promotor de HAMP, con lo que desactivan la expresión de la hepcidina ⁽⁶⁾. Este tipo de hipoxia se asocia con condiciones agudas que afectan a un tejido o tejidos particulares, como ocurre en casos de la isquemia-reperfusión que resulta de las cirugías cardíacas o de otros tejidos, del ejercicio intenso que provoca hipoxias musculares, de las hipoxias neonatales o traumas que afectan al pulmón y las vías aéreas. Sin embargo, hay hipoxias de tipo crónico como las asociadas con problemas bronco pulmonares, insuficiencias cardíacas o anemias en las que el organismo intenta compensar la falta de oxigeno, con un aumento de la eritropoyesis. Una situación similar se ve en casos de hemorragias o hemólisis, así como en anemias como la falciforme y la talasemia en las que se producen glóbulos rojos provistos con una hemoglobina limitada en su función de transportar oxigeno ⁽⁴⁷⁾. En todos estos casos en que aumenta la eritropoyesis, independientemente de la causa y tal como ocurre en las anoxias agudas, la producción de hepcidina disminuye, aunque los depósitos de hierro sean normales o elevados ^(6,12,21).

Los factores específicos responsables de la reducción en la producción de hepcidina, tanto en casos de hipoxias agudas o en situaciones en las que una elevada eritropoyesis intenta compensar la hipoxia, aun no se conocen. Uno de los posibles, es el factor inducible por la hipoxia (HIF) que es un factor de transcripción presente en todas las células y que actúa sobre la expresión de cientos de genes en casos de hipoxia y que afecta al metabolismo del hierro estimulando la producción de eritropoyetina en el riñón, así como la producción de transferrina y sus receptores ⁽⁴⁸⁾. Este factor también estimula la producción de la enzima xantina oxidoreductasa que funciona en la degradación de las purinas, pero que en condiciones de hipoxia actúa como una oxidasa (xantina oxidasa), produce superoxido o peróxido de hidrógeno y puede además liberar el hierro de la ferritina y generar ROS utilizando las reacciones de Fenton ⁽⁴⁹⁾. En estos casos, tanto la generación de radicales libres como la hipoxia, inhiben la producción de hepcidina.

Una observación importante es que, para que se reduzca la producción de hepcidina en los casos de anemias con eritropoyesis aumentada es imprescindible tener una médula ósea intacta. Por esta razón, se piensa que la médula secreta un “factor eritroide” que reduce la producción de hepcidina en proporción a la actividad eritropoyética y su producción podría depender de la eritropoyetina ^(11,12,21).

El hecho que la anoxia con eritropoyesis aumentada, reduzca la síntesis y niveles séricos de la hepcidina, puede complicar la interpretación de los niveles séricos de hepcidina en los casos de las anemias de los enfermos crónicos, ya que en ellos la inflamación estimula, mientras que la anemia inhibe la producción de hepcidina ⁽¹²⁾.

La reducción de la hepcidina en condiciones de anoxia y eritropoyesis aumentada, produce los efectos contrarios a los que ocasiona un aumento de la hepcidina. Así, una disminución de la hepcidina deja sin control los niveles de ferroportina en las células del intestino, macrófagos del bazo y células parenquimatosas del hígado. Con esto aumenta la absorción del hierro, y su liberación de los depósitos hepáticos y de los macrófagos del bazo. En consecuencia, aumentan los niveles de hierro circulante, así como el porcentaje de saturación de la transferrina. Estos efectos de la hepcidina sobre el metabolismo del hierro, son convenientes, ya que en conjunción con un aumento en los receptores de tranferrina en las células eritropoyéticas, aumenta la producción de glóbulos rojos y con ello la capacidad de transportar oxigeno y compensar la anemia ferropénica y la consecuente anoxia ⁽²³⁾. Sin embargo, una situación diferente se plantea en el caso de anemias no dependientes del hierro sino en defectos genéticos de la hemoglobina, como son la anemia falciforme o la talasemia o de enzimas específicas esenciales en el metabolismo y protección de los eritrocitos, tal como ocurre en los pacientes con defectos genéticos de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En estos casos la anemia (hemolítica) y la anoxia asociada persisten a pesar del aumento en la disponibilidad del hierro producido por la baja hepcidina. La consecuencia de esto es un aumento en el hierro sérico y de hierro no ligado a la tranferrina ,con acumulación de hierro en el bazo y el hígado que eventualmente produce complicaciones que pueden ser letales ^(47,50).

Funciones de la prohepcidina

Así como la hepcidina tiene un papel muy bien definido en la homeostasis del hierro, la situación no es la misma para la prohepcidina. Este péptido, sin duda tiene un papel como precursor de la hepcidina ya que intracelularmente, por acción de la furina genera hepcidina ^(6,11,51,52). Además, la prohepcidina en el núcleo, se puede unir al gen de la hepcidina inhibiendo su expresión ⁽³⁶⁾. Sin embargo, estas funciones las cumple a nivel celular, pero no está clara su función en el fluido extracelular. Es interesante que en el suero las concentraciones de hepcidina y prohepcidina sean similares, lo que sugiere que debería tener una función. Es posible, que tal como ocurre en el caso de otras hormonas como las tiroideas o el calcitriol, e incluso en el de los Factores de Crecimiento Transformante (TGF-ß), la prohormona sérica sirva como una fuente de la hormona activa que se transforma a esta cuando sea necesario. Sin embargo, esto no se ha establecido en el caso de la prohepcidina. Sólo se conoce que la prohepcidina no tiene efecto sobre la ferroportina a menos que se transforme en hepcidina activa (Hpc-25) por acción de la furina ⁽⁵¹⁾.

Se dispone de una abundante literatura que relaciona los niveles de prohepcidina con la incidencia de anemias en varios tipos de pacientes. Por ejemplo, en problemas asociados con el sistema gastrointestinal ^(53,54), con obesidad ⁽⁵⁵⁾, con mieloma múltiple⁽⁵⁶⁾, con anemias de enfermos crónicos⁽⁵⁷⁾, con enfermedades renales^(58,59), etc. En estos estudios, se hacen comparaciones de los niveles promedio de prohepcidina entre tratamientos y además se estudia la correlación de los niveles de esta prohormona con los indicadores del estado nutricional del hierro y de los indicadores de inflamación típicos de cada patología. En general, estos trabajos muestran que los valores de prohepcidina resultan similares entre tratamientos, pero correlacionan significativamente ya sea con algunos de los indicadores de hierro o de la inflamación o ambos y la mayoría de los autores señalan que la prohormona cumple una función, aun no definida, en el metabolismo del hierro.