En los escasos 12 años que han pasado desde las primeras publicaciones sobre la hepcidina, se ha destacado la importancia central de esta hormona en el metabolismo del hierro y en la patogénesis de los diferentes desordenes asociados con el hierro, como son los casos de la hemocromatosis o las anemias refractarias al tratamiento con hierro⁽¹²⁾. Sin embargo, no se pueden ignorar los demás mecanismos implicados en esta regulación. Entre ellos, la función de la eritropoyetina que es fundamental en la actividad del tejido eritropoyético, tanto en la síntesis de nuevos glóbulos rojos y hemoglobina en condiciones de anoxia y que se estableció entre los años 40 y 50 ⁽⁶⁴⁾, así como la función de las proteínas sensibles al hierro (IRP1 y IRP2), que descubiertas en base a los trabajos pioneros de Hamish Munro en el MIT ⁽⁶⁵⁾ y muchos otros ⁽⁶⁶⁾, mostraron que en condiciones de bajo hierro, IRP1 o IRP2 tienen la capacidad de unirse con alta afinidad a sitios de respuesta de los RNA mensajeros (IRE) de la ferritina (IRE-IRP en la región 5´), o de los receptores de transferrina (IRE-IRP en la región 3´). El efecto de esta unión, en el caso de la ferritina, es inhibir la síntesis de sus cadenas H y L, mientras que en el caso de los receptores, inhibir la degradación del mRNA que codifica su estructura, estabilizándolo y así aumentando la capacidad de síntesis de las proteínas que los conforman. Estos hallazgos del siglo XX se utilizaron para explicar los cambios en el metabolismo y homeostasis del hierro hasta finales de los años 90 e inicios de los años 2000. Actualmente se sabe que una de estas proteínas (IRP1) es la aconitasa citosólica⁽⁶⁷⁾, que en condiciones de bajo hierro pierde uno de sus centros de hierro-azufre, deja de funcionar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y así, en el metabolismo de los carbohidratos, para transformarse en un sensor de los niveles de hierro. IRP2 cumple las mismas funciones que IRP1, también pertenece a la familia de las aconitasas, pero por tener sólo 3 centros hierro-azufre no participa en el ciclo de Krebs. Sin embargo, su síntesis aumenta en condiciones de bajo hierro, mientras que cuando el hierro aumenta, se degrada perdiéndose así su efecto regulatorio sobre la síntesis de ferritina o de los receptores de transferrina⁽⁶⁷⁾.

Es importante señalar, que no sólo la síntesis de la ferritina y los receptores de transferrina están sujetos a la regulación por proteínas sensibles al hierro (IRP), sino que este mecanismo de regulación dependiente de hierro también afecta a otras proteínas^{(23, 66)}. Así, la síntesis del transportador de metales divalentes (DMT1) aumenta en casos de bajo hierro por tener zonas IRE-IRP en la región 3´ de su mRNA, mientras que en la misma situación, la síntesis de la ferroportina y la de la enzima reguladora de la síntesis de hemoglobina presente en los reticulocitos y tejido hematopoyético (δ-Amino Levulinato Sintasa-2) disminuyen por tener zonas IRE-IRP en la región 5´de sus mRNA. Sin embargo, en estos casos, por razones aún en estudio, el efecto del hierro es menor⁽⁶⁶⁾.

Este tipo de regulación, se utilizó para explicar algunas características muy importantes de la homeostasis del hierro como es el caso de las variaciones en la absorción de hierro en respuesta al estado nutricional del hierro.

Una característica del hierro, que lo diferencia de los demás nutrientes es que el contenido corporal del hierro es altamente conservado y en ausencia de sangramientos o aumento en los requerimientos como ocurre durante el embarazo, crecimiento o la lactancia, las pérdidas de hierro son muy pequeñas, prácticamente constantes (0.98 a 2.4 mg/día) ⁽⁶⁸⁾ y no están sujetas a ningún tipo de regulación ⁽⁶⁹⁾. Debido a esta falta de regulación en las pérdidas, el hierro que debe reponerse para compensarlas depende exclusivamente de variaciones en la cantidad neta de hierro absorbida y que de acuerdo con el viejo paradigma, se atribuía a las células de la mucosa intestinal ⁽⁷⁰⁾. Un componente fundamental en esta modulación se atribuía a la molécula de ferritina, conocida desde 1937 ⁽⁷¹⁾ como una proteína capaz de acumular hasta un 20% de su peso como hierro y que presente en el citoplasma de estas células, retenía más o menos del hierro dietario, dependiendo de las necesidades de hierro del individuo. A este concepto se agregó a finales del siglo XX, el descubrimiento del transportador de metales divalentes (DMT1) ⁽⁷²⁾. Este transportador, presente en la membrana apical de las células de la mucosa intestinal, es el encargado de canalizar el hierro desde el lumen del intestino al interior de las células de mucosa y cuya expresión en la membrana, aumenta o disminuye de acuerdo con las necesidades de hierro. Desde un punto de vista celular, estos conceptos, encontraron un apoyo muy importante en la función de las proteínas dependientes de hierro (IRP1 y IRP2), ya que tal como se señaló anteriormente, estas proteínas cuando hay hierro suficiente estimulan la síntesis de ferritina y reducen la síntesis de DMT1, mientras que en deficiencia de hierro reducen la síntesis de ferritina y estimulan la síntesis de DMT1 ^(23,66). Así, por esta vía, las células de la mucosa podrían detectar el estado de hierro del individuo y aumentarían la absorción de hierro en casos de deficiencia y la disminuirían en casos de suficiencia.

El descubrimiento de la ferroportina y su regulador negativo, la hormona hepcidina, durante el siglo XXI, enriquecen y modifican notablemente estos conceptos y ofrecen un cuadro mucho más convincente de cómo la mucosa intestinal regula la absorción del hierro. En este nuevo esquema, el sensor del estado nutricional del hierro ya no es la mucosa intestinal sino el hígado ⁽¹¹⁾, que cuando detecta altos niveles de hierro circulante y celular produce y secreta la hormona hepcidina ^(6,11,12,21) . Esta hepcidina viaja a través del suero y se une a su receptor celular la ferroportina ⁽¹⁸⁾, estimulando su internalización y degradación. Como la ferroportina es el único exportador celular del hierro ⁽¹⁸⁾, al disminuir su expresión en la membrana celular, el hierro que ingresa a la célula no puede salir y se queda atrapado en la célula depositándose en la ferritina que se sintetiza libremente, ya que en condiciones de alto hierro disminuye la acción inhibitoria ejercida por IRP1 o IRP2. Adicionalmente, en las células de la mucosa intestinal el complejo hepcidina-ferroportina tiene un efecto negativo en la expresión de DMT1 ^(18,22), con lo cual la captación del hierro dietario también disminuye. El resultado neto de este proceso son células epiteliales ricas en hierro que en lugar de ser liberado al suero, se pierden en las heces, cuando las células del epitelio se descaman durante el proceso de recambio celular, evitando una sobrecarga sistémica de hierro. En contraste, en condiciones de bajo hierro el hígado no produce hepcidina por lo que la captación del hierro dietario por DMT1 y la exportación del hierro captado por la ferroportina aumentan para suplir las necesidades incrementadas de hierro o compensar los efectos del consumo de una dieta baja en hierro absorbible. En este caso, tal como se señaló anteriormente, la presencia de proteínas sensibles al hierro (IRP1, IRP2) al estimular la síntesis de DMT1 y reducir la síntesis de ferritina, contribuyen a amplificar el efecto de la baja hepcidina.

Otra observación con respecto al metabolismo del hierro que no tenía una explicación convincente antes del descubrimiento de la hormona hepcidina, era la disminución del hierro circulante y la consecuente anemia del paciente infectado o con trauma e inflamación. Esta condición es una ocurrencia permanente, de difícil tratamiento y una señal de mal pronóstico en pacientes críticos (anemia del paciente críticamente enfermo), que también se observa en pacientes con enfermedades crónicas (anemia de la inflamación) y que es refractaria a los tratamientos con hierro ⁽⁴⁶⁾.

Los primeros reportes de esta situación datan de finales de los años 20, pero el grupo de Cartwright y colaboradores en el año 1946, fue uno de los primeros en describirla con rigurosidad y detalle ⁽⁷³⁾. Estos autores reportaron que en pacientes con endocarditis, pielonefritis, tuberculosis, celulitis, septicemia, empiema, abscesos, osteomielitis y neumonía, se producía una profunda hipoferremia y una anemia predominantemente normocitica y normocrómica que no respondía al hierro ni al cobre, vitamina C, cisteína, metionina o al consumo de hígado crudo. Al mismo tiempo reportaron que después de inyecciones de ascorbato ferroso, en todos los pacientes estudiados se detectaba un aumento en el hierro sérico que rápidamente disminuía sin lograr corregir la anemia. Ya en esa época, estos investigadores postularon que la anemia de la infección, resultaba de una incapacidad para sintetizar el grupo hemo, debido a que no había hierro suficiente para incorporarlo en la molécula de protoporfirina. Estos autores, atribuyeron la falta de hierro a una alteración en el metabolismo intermediario del hierro que lo desviaba hacia los depósitos, donde quedaba secuestrado e inaccesible al tejido eritropoyético. También observaron que esta alteración era una característica de la infección, ya que una vez corregida, los pacientes se recuperaban de la anemia. Estos mismos autores, reprodujeron esta condición experimentalmente en perros utilizando el producto de los drenajes de pacientes con osteomielitis crónica, infectados con staphilococos aureus y pudieron reproducir en estos animales la hipoferremia y anemia observada en los mismos pacientes. Además utilizaron muestras de turpentina estéril, que produjo una respuesta inflamatoria que tuvo los mismos efectos que ocasionó la infección sobre el metabolismo del hierro, lo que les permitió concluir que era el tejido inflamado y no las bacterias, las responsables de estos cambios ⁽⁷⁴⁾. La etiología de esta condición se desconocía, pero los autores ya en esa época proponían que el origen podía generarse de algún producto derivado directamente del tejido inflamado, que era también el sitio de una notable acumulación de hierro. Hoy se sabe que el hierro se retiene principalmente en los macrófagos y en contraste con lo que ocurre en organismos normales, no está disponible para la función eritropoyética ⁽⁴⁶⁾. También se acepta que esta condición puede favorecer al paciente, ya que reduce el acceso al hierro a los microorganismos invasores que lo necesitan para su sobrevivencia y reproducción ⁽⁴¹⁾.

Durante los últimos años del siglo XX, hubo dos descubrimientos que aclararon en parte la hipoferremia de la inflamación. El primero fue que la ferritina era una proteína de fase aguda que secretan las células hepáticas en respuesta a citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, FNT-α) ⁽⁷⁵⁾ y un marcador de inflamación aguda y crónica que aumenta en respuesta no específica en una serie de condiciones inflamatorias como enfermedades crónicas del riñón, artritis reumatoidea y otras enfermedades autoinmunes, infecciones agudas y neoplasias, con aumentos particularmente notables en el caso de la enfermedad de Still y el síndrome hemofagocítico ⁽⁷⁶⁾. Con esto, los tejidos en respuesta a la inflamación, crean un espacio donde depositar el hierro e incluso, la ferritina circulante, que aunque pobre en hierro con respecto a la de depósito, puede contribuir a canalizar al hierro a los depósitos, ya que los linfocitos, células hepáticas y otros tipos de células tienen receptores para la ferritina ⁽⁷⁶⁾, pudiendo así contribuir a la hipoferremia de la inflamación.

La segunda revelación importante en relación con la anemia de la inflamación fue el descubrimiento de la proteína de resistencia natural asociada a los macrófagos o Nramp1 ⁽⁷⁷⁾, que es un transportador de hierro de la misma familia del Nramp2, conocido también como DMT1 o DCT1 que es el transportador de hierro y otros cationes divalentes desde el lumen del intestino a las células de la mucosa y un componente fundamental en la captación del hierro en el ciclo de la transferrina en todas las células ^(23,66). Nramp1 también está presente en todas las células, pero actúa sobre bacterias invasoras intracelulares. Su función es extraer el hierro de estas células, depletándolas de este metal esencial e impidiendo así su sobrevivencia y multiplicación, confiriéndoles una capacidad de resistencia natural a las infecciones ^(41,77). Además, en los macrófagos, se ha propuesto que la actividad antimicrobiana de Nramp1 podría sustentarse en la capacidad del Fe(II) extraído de los patógenos invasores para participar en las reacciones de Haber-Weiss o Fenton y la inhibición del crecimiento de las bacterias por los radicales hidroxilo generados en estas reacciones ⁽⁷⁸⁾.

De la discusión anterior, no cabe duda que tanto la ferritina como proteína de fase aguda, así como la capacidad de Nramp1 de captar hierro, pueden contribuir a crear una situación de privación de hierro para las bacterias infecciosas, generando una resistencia a la propagación de la infección. Sin embargo, resulta más convincente que la hipoferremia típica de la infección y de la anemia de la inflamación, la produzca la hormona hepcidina, cuya síntesis es estimulada por citoquinas inflamatorias, derivadas del proceso infeccioso e inflamatorio (Fig. 3). El exceso de hepcidina al causar la endocitosis y degradación del único exportador conocido del hierro celular, la ferroportina, atrapa al hierro en los macrófagos, encargados de captar el hierro proveniente de los eritrocitos senescentes y que movilizan unos 25 mg de hierro/día y en los enterocitos que absorben entre 1-2 mg de hierro/día ⁽²³⁾. Así, el atrapamiento celular de este hierro ⁽⁴⁶⁾, causa una disminución severa del hierro circulante que produce anemia e impide que las bacterias invasoras dispongan del hierro suficiente para su sobrevivencia y multiplicación y sirviendo además, como un componente fundamental para la generación de radicales hidroxilos y la destrucción de las bacterias en los macrófagos.

Conclusiones

Dentro del grupo de los micronutrientes esenciales, el hierro tiene algunas particularidades que lo hacen único. La más característica es que a pesar de ser uno de los metales más abundantes en la corteza terrestre, es también el que causa las mayores deficiencias nutricionales. Así, la incidencia de deficiencia de hierro y anemia, supera a las deficiencias de todos los demás micronutrientes^(79,80,81). Esto se debe a que el hierro en la naturaleza se encuentra principalmente en la forma ferrica (Fe+++) como es el caso de los óxidos de hierro y el hierro metálico, que son insolubles, mientras que el biológicamente activo, es el hierro ferroso (Fe++), que es particularmente escaso y que el organismo protege como un elemento traza, evitando su excreción. Adicionalmente, el hierro en exceso es potencialmente tóxico y el umbral de toxicidad (~45mg/día) está cercano a los requerimientos diarios de hierro en adultos (♀~18mg/día; ♂~8mg/día) ⁽⁸²⁾, por lo que el organismo también limita su ingreso. En relación con sus funciones, el hierro participa en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas, lípidos, así como en la síntesis y degradación de los ácidos nucleicos, en la detoxificación de sustancias tóxicas, en las funciones del sistema nervioso y del sistema inmune. Además, la deficiencia de hierro al desactivar a la aconitasa provoca una acumulación de citrato que inhibe a la fosfofructoquinasa-1 y a la vía glicolítica, direccionando así al metabolismo a la utilización de grasa. Todo esto destaca su enorme importancia metabólica. Sin embargo, la función más urgente del hierro está en la generación y utilización de la energía necesaria para sobrevivir. En esto, la participación del hierro se relaciona, tanto con el transporte del oxígeno asociado con la hemoglobina presente en los glóbulos rojos, así como con la transferencia de los electrones provenientes de la oxidación de los macronutrientes dietarios, a la molécula de oxigeno en la vía de su reducción a agua, por medio del sistema de citocromos presentes en la cadena respiratoria para producir ATP. Esta función del oxigeno y en consecuencia del hierro que lo transporta y convierte en un generador de energía, es tan decisiva que el ser humano puede sobrevivir semanas sin ingerir alimentos, horas sin agua, pero sólo minutos sin oxígeno.