La asociación entre el estado de
portador nasal de S. aureus y la patología estafilocócica fue descrita
por primera vez en 1931, cuando Danbolt encontró la colonización nasal en un
paciente con furunculosis28. El S. aureus coloniza la piel,
periné y faringe como microbiota habitual del ser humano, sin embargo, las
fosas nasales no deben estar pobladas por esta bacteria en condiciones
normales. No obstante, se ha descrito y comprobado en pacientes atópicos que el
prurito producido por la alergia que padecen da lugar al rascado continuo de la
nariz, proceso mediante el cual ocurre la inoculación de la referida bacteria a
la cavidad nasal29, estableciéndose la condición de portador nasal,
donde no se observa infección por el microorganismo. Aunado a la relación
entre prurito nasal e inoculación de S. aureus, surge durante los
últimos años el estado de portador nasal de MRSA, cepa sumamente resistente de S.
aureus, cuyas infecciones producidas e incluso este tipo de colonización
resultan de difícil resolución por antimicrobianos28. Como se
evidencia a continuación, se plantea la posibilidad de que la presencia de S.
aureus en la cavidad nasal, es decir, el estado de portador, puede
exacerbar reacciones preexistentes de Hipersensibilidad de tipo I, tales como
asma, rinitis, sinusitis e incluso dermatitis atópica, a pesar de no parecer
obvia la relación entre estas patologías y la colonización por S. aureus
a nivel nasal, ya que la misma no se define como una infección. La respuesta
inmunitaria distante que se produce contra esta bacteria ubicada en la mucosa
nasal (producción de anticuerpos principalmente, así como de otros mediadores
activos) puede resultar en el empeoramiento de los síntomas de la alergia.
Relación entre la evolución de patologías
alérgicas y la presencia de S. aureus en estado de portador nasal
El incremento
de las alergias se ha evidenciado en las últimas 2 décadas debido a las
condiciones sanitarias, al sedentarismo, a los estilos de vida y a las
múltiples infecciones emergentes, sin embargo no todos los individuos presentan
IgE específica para los alergenos y otra gran cantidad de individuos están
sensibilizados con IgE pero no son alérgicos. Se estima que el 40% de la
población es alérgica con respuesta positiva a la producción de anticuerpos IgE
correspondiendo el 10 al 20% con rinoconjuntivitis, 5 a 7% con asma y 20% con
urticaria; por su parte, la dermatitis atópica se evidencia con prurito intenso
y se relaciona con infecciones cutáneas con S. aureus (mediadas por
superantígenos). Como dato relevante, es importante acotar que las anafilaxis
son las emergencias alérgicas más importantes debido a que pueden ser fatales30. Las reacciones alérgicas pueden estar
relacionadas con ciertas propiedades antigénicas del S. aureus. Según
datos del Congreso Mundial sobre alergias, llevado a cabo en Munich, Alemania
(junio 2005),los superantígenos son la causa de alergias mas graves;
aproximadamente un tercio de la población está colonizada o infectada por S.
aureus, proceso dañino en la mayoría de los casos, más no en su totalidad;
sin embargo, en personas con enfermedades como sinusitis o asma, el S.
aureus libera enterotoxinas que activan a células T causando una respuesta
inmunológica inflamatoria en masa, que puede llegar a descontrolarse y no
responder al tratamiento con corticoesteroides31. Además,
la bacteria induce la producción de un compuesto que actúa de forma competitiva
sobre el receptor de glucocorticoides, interfiriendo con su efecto terapéutico
normal31. La adherencia del S. aureus a la
superficie nasal es mediada por receptores en la pared bacteriana para
fibronectina y laminina, presentes en la mucosa de las células epiteliales; el
incremento de la presencia de esta bacteria en la nariz en pacientes con
rinitis está asociado con el contacto mano-nariz, debido al frote continuo de
los mismos a causa del prurito observado en la patología, tal como se expuso en
párrafos anteriores32. Se ha demostrado además que la xerosis y el
rascado intensifican la adherencia de S. aureus33.
Debido a la presencia de S. aureus los monocitos,
macrófagos, y células dendríticas producen IL-18, citocina inflamatoria que
juega un importante papel en la inmunidad innata y adquirida, especialmente en
las patologías atópicas, estando en relación con la secreción de IL-4 e IL-13
que estimulan la producción de IgE. Paralelamente, la IL-18 actúa
sinérgicamente con IL-12 para inducir la producción de INF-ã en las células TH1,
inhibiendo la síntesis de IgE. Sin embargo, estudios indican que el
polimorfismo del gen de IL-18 se asocia a diferentes patologías como la
dermatitis atópica, debido a que pueden iniciar respuestas TH2
produciendo de esta forma IgE, por la estimulación de IL-4 e IL-13 sintetizadas
por los mastocitos y células basófilas. Estas interleuquinas se producen ante
infecciones bacterianas, por lo que la estimulación de su producción por parte
de enterotoxinas derivadas de S. aureus tiene un gran papel en el
desarrollo de la dermatitis atópica, donde ocurrirá entonces una amplificación
de la respuesta a TH2 después de la estimulación
microbiana34. A continuación se presentan las principales
patologías alérgicas en que se evidencia la relación con S. aureus en
estado de portador nasal y la expresión de sus determinantes de patogenicidad
como agentes agravantes de la atopia:
Dermatitis atópica:
La
Dermatitis Atópica (DA) es una afección crónica y recurrente que ataca la piel
y se caracteriza por lesiones con enrojecimiento, prurito intenso y frecuente
resequedad en diversas partes del cuerpo; coexistiendo con antecedentes
familiares y personales de manifestaciones alérgicas como asma, rinitis
alérgica y eccema. En esta enfermedad existe una mayor susceptibilidad a cierto
tipo de infecciones cutáneas que pueden ser provocadas por hongos o
estafilococos, especialmente el S. aureus35.Se
han realizado diversos estudios que evidencian la relación entre la DA y el S.
aureus. Uno de ellos fue realizado por Rosas y Cols. (1997) 35
en el cual se determino la IgE contra S. aureus en 40 niños con DA,
obteniendo como resultado que en el 70% de los pacientes se encontraban los
niveles de IgE totales elevados (P<0.0001), en el 21.6% de los pacientes se
encontraban los niveles de IgE especifica contra S. aureus elevados; y,
en el 40% de los pacientes se aisló S. aureus en las lesiones agudas y
subagudas características de esta enfermedad36. Este estudio
demuestra que a pesar de que la DA no es producida por S. aureus
en estos pacientes, el estado de portador nasal da lugar a la producción de IgE
específica contra la bacteria. Ambos procesos no tienen relación directa, sin
embargo existe indudablemente una conexión entre ellos que se cree puede
agravar la DA en este caso. En una publicación sobre DA, Amparo Ochoa B 35,
37, afirma que el S. aureus exacerba o mantiene la inflamación de
la DA secretando algunos superantígenos como la enterotoxina A y B y la toxina
del síndrome de shock toxico (TSST-1), los cuales estimulan los receptores β
habituales de las células T en las lesiones cutáneas. Los anticuerpos
específicos contra el S. aureus son funcionales debido a que se unen con
gran afinidad a sus receptores en las membranas de polimorfonucleares
basófilos, induciendo la liberación de histamina, lo cual puede contribuir al
prominente prurito asociado a la DA38. Al mismo tiempo,
los superantígenos inducen resistencia a los corticosteroides, agravando aun
más la enfermedad33.
Rinitis alérgica:
La Rinitis Alérgica (RA) es una enfermedad
que afecta a la mucosa nasal y que está determinada frecuentemente por la
predisposición atópica en la familia. Sus principales síntomas son la
congestión y el prurito naso-ocular, rinorrea líquida y estornudos. Estos
síntomas se desencadenan ante la presencia de un alergeno, ya sea inhalatorio o
aquellos que se encuentran en alimentos o medicamentos, y son consecuencia del
estímulo mastocitario y de células basófilas con participación de IgE39.
En un estudio realizado por Shiomori y colaboradores (2000), con 65 pacientes
que padecían de rinitis alérgica y 45 no alérgicos, se evidencio la relación
entre el hecho de ser portador nasal de S. aureus y la patogénesis de la
rinitis alérgica perenne, obteniendo como resultado que el 44% de los sujetos
con rinitis alérgica perenne (PAR, por sus siglas en idioma inglés) eran
portadores nasales de S. aureus; mientras que solo el 20% de los
individuos no alérgicos eran portadores (P<0.01) y el 22% de los S.
aureus en los portadores nasales eran productores de superantígenos.
Asimismo los síntomas nasales fueron mayores en los pacientes S. aureus
positivos, que en los pacientes S. aureus negativos (P<0.05) y los
pacientes mostraron aumentos significativos en la producción de citocinas
características de la respuesta TH2, tanto en pacientes portadores
nasales como aquellos cuyos S. aureus producían superantígenos. Todo
esto permitió concluir que la PAR facilita que el individuo que la padece sea
portador nasal de S. aureus, y esto es un factor agravante de dicha
enfermedad40. La colonización por S. aureus de la
cavidad nasal, mediante la producción de superantígenos aumenta la
formación de INF gamma, IL-4 e IL-527. Las enterotoxinas derivadas
del S. aureus ("SAEs" según sus siglas en inglés, Staphylococcus
aureus-derived enterotoxins) actúan como superantígenos y constituyen un
potente estimulador de la actividad de los linfocitos T al provocar el enlace
cruzado de la cadena Vβ del receptor de células T con moléculas MHC clase II en
células T blanco33. Estas toxinas son termoestables y
resistentes a la acción enzimática del intestino; en cuanto a la TSST-1 también
es un superantígeno que se une a la molécula de MHC II, induciendo la
estimulación de los linfocitos T. Ambas toxinas están asociadas a la Isla de
Patogenicidad, segmento extracromosómico que interactúa con elementos genéticos
accesorios, bacteriófagos para producir las toxinas32. Los
síntomas de los pacientes con rinitis alérgica se incrementan
significativamente con la presencia de S. aureus en cavidad nasal. La
respuesta inmunológica ante la producción de INF gamma es muy baja, pero la
formación de IL-4 e IL-5 es bastante elevada luego de la estimulación con los superantígenos
del S. aureus TSST-1 y enterotoxina B, en donde los linfocitos TH2
inducen al formación de IgE por las citocinas aumentadas IL-4 e IL-5 que
activan a células B y a eosinófilos, promoviendo así la inflamación local y por
lo tanto acentuando la rinitis alérgica32.
Asma:
El asma es una de las enfermedades más
comunes del aparato respiratorio, que consiste en el estrechamientode las
vías aéreas (fundamentalmente bronquios), debido a espasmo,
hipersecreción e inflamación de estas vías. Esta enfermedad se
caracteriza por exacerbaciones y remisiones; es decir que existen
momentos en que los pacientes pueden hallarse asintomáticos y momentos en que
presentan la siguiente sintomatología (exacerbaciones):sensación de falta
de aire (disnea), respiración con sibilantes,tos,sensación de
opresión torácica, entre otras36. El asma es una enfermedad que puede ser causada por múltiples
factores; la predisposición genética juega un papel importante como causa
de esta enfermedad, en donde existe un cierto factor alérgico que se hereda;
otros factores como alergenos (polen, ácaros, polvillo, hongos), ejercicio
físico (hiperventilación y esfuerzo), infecciones (bacterias), fármacos
(aspirina) y el reflujo gastroesofágico (acidez), pueden acelerar la aparición
de una crisis asmática40. Existen diversos trabajos que comprueban
que el asma esta relacionada con la infección por S. aureus; esto puede
evidenciarse mediante en estudio de las enterotoxinas, como la TSST-1, que
están involucradas en la infección por este microorganismo, en donde la
colonización por S. aureus incrementa la severidad de la patología al
expresar sus determinantes de patogenicidad que también están relacionados en
la patogénesis del asma alérgica en donde hay un incremento de los niveles de
IgE, por enterotoxinas A y B específicos para IgE, que es 4 veces más en
relación a un paciente no colonizado con S. aureus; también los niveles
de eosinófilos, IL-5 y cys-leucotrienos están significativamente aumentados por
la presencia de las enterotoxinas. Recientemente se ha sugerido que las
enterotoxinas B inhiben a las células T reguladoras TH3, por lo que
hay una deficiencia en el control de los procesos inflamatorios, así como
también se sugiere que la sensibilización por enterotoxinas aumenta la
severidad ante la inhalación de antígenos aéreos33.
Sinusitis:
La sinusitis se refiere a la inflamación de
los senos paranasales causada generalmente por infección viral, bacteriana o
micótica. Se caracteriza por congestión y secreción nasal, garganta irritada y
goteo postnasal, dolor de cabeza, tos que generalmente empeora durante la
noche, fiebre, mal aliento o pérdida de la capacidad olfativa, fatiga y
sensación de malestar general. Al igual
que muchas enfermedades del aparato respiratorio, la sinusitis tiene múltiples
factores causales, como: asma, embarazo, abuso de descongestionantes nasales,
tabique nasal desviado, presencia de un cuerpo extraño en la nariz, nadar o
bucear frecuentemente, entre otros. Cuando se desarrolla la enfermedad, los
orificios de los senos paranasales se bloquean y se acumula la secreción de
moco, esto facilita en gran medida el desarrollo de bacterias y otros
microorganismos dentro de la cavidad obstruida40. S. aureus también ha sido relacionado
con la inflamación eosinofílica en la rinosinusitis, en un 50% de los
casos se han demostrado niveles altos de anticuerpos IgE específicos contra las
enterotoxinas A y B, en estos casos la inflamación es mucho más severa en
cuanto a la síntesis de IL-5, eotaxina y cys-leucotrienos30. A su
vez, en pacientes con rinosinusitis que presentaban en su
historia clínica asma, se observaron incrementos de IL-5 y leucotrienos debido
a la producción de enterotoxinas de S. aureus, que incluye una respuesta
local multiclonal de IgE36. Por otro lado, también se ha
demostrado que la proteína A, nombrada anteriormente, y la toxina del síndrome
de shock tóxico, poseen porciones de superantígenos que inducen la síntesis de
IgE policlonal por células B30.
Otros procesos alérgicos
En diversas patologías alérgicas
conjuntivales tales como: conjuntivitis alérgica aguda mediada por IgE,
queratoconjuntivitis atópica, conjuntivitis alérgica microbial y
queratoconjuntivitis flictenular, se observan fenómenos de Hipersensibilidad
tipo I o IV y se evidencian los altos niveles de IgE específica para S.
aureus, un aumento de la reactividad de los linfocitos T con una respuesta
inmunocelular defectuosa y producción anormal de citocinas con producción
elevada de IL-4. La conjuntivitis alérgica microbial está causada por la
existencia de una infección crónica y la liberación de exotoxinas de forma
continuada, que inducen el desarrollo de hipersensibilidad con la aparición de
conjuntivitis crónica, siendo la bacteria que con mayor frecuencia causa esta
alergia conjuntival el S. aureus37.
Rol del estado de portador nasal de S.
aureus en los procesos alérgicos del paciente inmunocomprometido
En los individuos imunocomprometidos por SIDA,
la rinitis y la sinusitis son problemas crónicos muy comunes, causadas
principalmente por el S. aureus, existiendo un aumento significativo de
los niveles de IgE. Estudios han demostrado un aumento en la incidencia de
conjuntivitis y rinitis alérgica en pacientes HIV positivos sintomáticos, los
mismos tenían un mayor porcentaje de pruebas radioalergenoabsorbente positivas
(RAST, detecta anticuerpos IgE específicos) que el grupo control de pacientes
asintomáticos. La DA también es reportada frecuentemente en estos pacientes,
debido a que la producción de IL-12 se encuentra alterada, y estudios in
vitro han reportado que la secreción de esta interleucina se reduce cuando
las células mononucleares de los sujetos infectados se estimulan con S.
aureus38.
Modelo de portador nasal de S. aureus que
exacerba la reacción de Hipersensibilidad en Rinitis alérgica
Un individuo con predisposición genética, es decir,
que posee un genotipo alérgico, inhala un alergeno (1) que produce una reacción
de Hipersensibilidad tipo I o inmediata. Esta reacción se hace crónica con la
repetida inhalación del alergeno (2), proceso que da lugar a una Rinitis
alérgica (3) que produce entre otros síntomas un intenso prurito (4).
Paralelamente, se sabe que el S. aureus reside en la piel como
microbiota habitual y en respuesta al prurito ocurre un rascado (5) que deviene
en la inoculación de esta bacteria grampositiva a la cavidad nasal. Se
convierte este paciente en un portador nasal de S. aureus (6) quien, sin
causar enfermedad, expresa sus determinantes de patogenicidad7 tales como: producción de enterotoxinas,
toxina de shock tóxico, desmogleína-1, competidores del receptor de
glucocorticoides y algunos estimuladores de la quimiotaxis, entre otros. Este
conjunto de moléculas producen una reacción inmunitaria contra la bacteria, que
no logra eliminar al S. aureus de la cavidad nasal, sin embargo,
exacerba los síntomas producidos por la Rinitis, convirtiéndose así en un
factor agravante de la patología alérgica8.
En los
individuos imunocomprometidos por SIDA, la rinitis y la sinusitis son problemas
crónicos muy comunes, causadas principalmente por el S. aureus,
existiendo un aumento significativo de los niveles de IgE. Estudios han
demostrado un aumento en la incidencia de conjuntivitis y rinitis alérgica en
pacientes HIV positivos sintomáticos, los mismos tenían un mayor porcentaje de
pruebas radioalergenoabsorbente positivas (RAST, detecta anticuerpos IgE
específicos) que el grupo control de pacientes asintomáticos. La DA también es
reportada frecuentemente en estos pacientes, debido a que la producción de
IL-12 se encuentra alterada, y estudios in vitro han reportado que la
secreción de esta interleucina se reduce cuando las células mononucleares de
los sujetos infectados se estimulan con S. aureus38. Un individuo con predisposición genética, es decir, que posee un
genotipo alérgico, inhala un alergeno (1) que produce una reacción de
Hipersensibilidad tipo I o inmediata. Esta reacción se hace crónica con la
repetida inhalación del alergeno (2), proceso que da lugar a una Rinitis
alérgica (3) que produce entre otros síntomas un intenso prurito (4).
Paralelamente, se sabe que el S. aureus reside en la piel como
microbiota habitual y en respuesta al prurito ocurre un rascado (5) que deviene
en la inoculación de esta bacteria grampositiva a la cavidad nasal. Se
convierte este paciente en un portador nasal de S. aureus (6) quien, sin
causar enfermedad, expresa sus determinantes de patogenicidad9 tales
como: producción de enterotoxinas, toxina de shock tóxico, desmogleína-1,
competidores del receptor de glucocorticoides y algunos estimuladores de la
quimiotaxis, entre otros. Este conjunto de moléculas producen una reacción
inmunitaria contra la bacteria, que no logra eliminar al S. aureus de la
cavidad nasal, sin embargo, exacerba los síntomas producidos por la Rinitis,
convirtiéndose así en un factor agravante de la patología alérgica10.