Recomendaciones para tratamiento antirretroviral de primera línea en adultos y adolescentes

Se motiva a los países para que empleen un enfoque de salud pública para aumentar y masificar el uso del tratamiento antirretroviral en entornos de recursos limitados, tal como lo establece la estrategia de la OMS “3 millones para el 2005”. De esta manera se deben desarrollar los programas de tratamiento antirretroviral que puedan estar a disposición de la mayor cantidad de gente que los requieran, a la medida de lo posible, y es necesario que el tratamiento antirretroviral esté estandarizado. Se sugiere especialmente que los países deben elegir un tratamiento de primera línea y un número limitado de tratamientos de segunda línea, tomando en cuenta que se tendría que referir a tratamiento individual con especialistas médicos a los pacientes que no toleren o cumplan con los tratamientos de primera o segunda elección. El uso de tratamientos estandarizados constituye un componente esencial del plan “3 millones para el 2005” y facilitará los esfuerzos de la OMS para asistir a los países miembros en el logro de este objetivo. Este es el enfoque que establece la selección de la terapia antirretroviral de este documento.

Las consideraciones para la selección del tratamiento antirretroviral, tanto a nivel del programa, como a nivel de cada paciente, deben incluir la potencia, el perfil de los efectos colaterales, los requerimientos de laboratorio para el seguimiento, el potencial para el mantenimiento de opciones de tratamientos futuros, el anticipado cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, las afecciones coexistentes (por ejemplo coinfecciones, anormalidades metabólicas), embarazo o el riesgo del mismo, el uso de medicamentos concomitantes (es decir, potenciales interacciones de fármacos), el potencial de infección con una cepa de virus que presente una susceptibilidad disminuida a uno o más tratamientos antirretrovirales, producto de una exposición previa a los antirretrovirales, ya sea profilaxia o el propio tratamiento, y de manera muy importante, la disponibilidad y costo.

El uso de antirretrovirales de calidad garantizada § en combinaciones de dosis fija # (CDF) o en empaques burbuja ¶ (coblister pack, según su denominación en inglés) es otra importante consideración ya que se propicia un mayor cumplimiento del tratamiento y éste puede, a su vez, limitar la aparición de resistencia al fármaco. Este uso también facilita el almacenamiento de los medicamentos antirretrovirales y su logística de de distribución. Consideraciones adicionales relevantes en países en desarrollo incluyen el acceso a un número limitado de fármacos antirretrovirales, infraestructura médico asistencial limitada que incluya personal de recursos humanos, la necesidad de llevar fármacos a áreas rurales, una alta incidencia de tuberculosis y hepatitis B y/o C en la población, y la presencia de diversos tipos, grupos o subtipos de virus de VIH.

En la versión previa de estas pautas de tratamiento (abril de 2002) la OMS recomendó que los países deben seleccionar un tratamiento de primera línea, e idenfificó los tratamientos compuestos por dos nucleósidos y un no nucleósido, ya sea abacavir, o un inhibidor de proteasa. Desde que se publicaron las directrices de abril de 2002, muchos países han iniciado los programas de tratamiento antirretroviral, y han elegido su tratamiento de primera línea tomando en cuenta si los factores anteriormente mencionados se aplican en su entorno específico. Se ha optado en la mayoría de los programas de tratamiento en países en desarrollo por un regimen compuesto por dos nucleósidos y un no nucleósido inhibidor de proteasa.

Tratamientos de nucleósidos triples que incluyen abacavir (ABC) no fueron casi nunca seleccionados debido a su costo y a la preocupación por reacciones de hipersensibilidad, y tratamientos que incluyen un inhibidor de proteasa se tornaron la segunda opción, principalmente debido a su costo, a pesar de que han disminuido de precio. Se consideró también el uso de una gran cantidad de píldoras a pesar del perfil de sus efectos secundarios y su difícil logística que requiere en ocasiones mantener los fármacos bajo cierta temperatura.

Durante la revisión de tratamientos basados en no nucleósidos, el comité de redacción que esbozó estas directrices consideró, tomando en cuenta la experiencia clínica de la eficacia y toxicidad de los componentes NRTI y NNRTI, la disponibilidad de combinaciones de dosis fija (Ver Apéndice D), el hecho de que no se requiera refrigerar los fármacos, la disponibilidad del fármaco y su costo, y concluyó que los cuatro regímenes que aparecen en la Tabla B son apropiados para tratamientos antirretrovirales de primera línea en adultos y adolescentes. Estos regímenes consisten en un NRTI [estaduvina (d4T) o zidovudina (ZDV)], un NRTI de tiacitidina [lamivudina (3TC)] y un NNRTI [nevirapina (NVP) o efavirenz (EFV)].

La elección entre la estaduvina (d4T) y la zidovudina (ZDV) se debe tomar de acuerdo a cada país tomando como base consideraciones locales, aunque se debe recomendar tener ambos fármacos disponibles. En primer lugar se tolera mejor la d4T y no requiere que se realice un seguimiento de la hemoglobina. No obstante, en países desarrollados, entre los NRTI, se ha asociado a la d4T consistentemente con lipoatrofia y otras anormalidades metabólicas que incluyen acidosis láctica, particularmente cuando se combina con didanosina (ddI). También puede causar neuropatía periférica y pancreatitis. Se ha implicado a la ZDV en complicaciones metabólicas de la terapia, y en una menor medida a la d4T. Efectos colaterales en la fase inicial del tratamiento son frecuentes con ZDV (cefalea, naúseas) y el fármaco puede provocar anemia severa y neutropenia, lo que requiere, al menos, estabilizar el nivel de hemoglobina antes de y durante el tratamiento con ZDV. La estaduvina (d4T) puede ser reemplazada por zidovudina (ZDV) cuando se presenta intolerancia, o al contrario, reemplazar ZDV por d4T, excepto en casos en que se sospeche acidosis láctica en los que ninguno de estos fármacos debe ser prescrito. Sin embargo, la necesidad inicial de un seguimiento menos exhaustivo de laboratorio puede contribuir con la elección de d4T como el nucleósido para la mayoría de los pacientes en programas antirretrovirales en entornos con limitaciones severas de recursos que tienen como objetivo aumentar y masificar la terapia rápidamente.

La lamiduvina (3TC) es un potente NRTI con un excelente registro de eficacia, seguridad y tolerancia. Se puede tomar una o dos veces al día y ha sido incorporada en varias combinaciones de dosis fija. La emtricitabina (FTC) es un análogo de nucleósido recientemente aprobado y está estructuralmente relacionado a la lamiduvina (3TC), comparte su perfil de resistencia, y se puede administrar una vez al día ¹⁰ . Actualmente se realizan estudios donde la consideran como un producto coformulado con fumarato disoproxil tenofovir (TDF). Debido a la relativamente reciente aprobación de FTC en un limitado número de países, éste no se incluye en las recomendaciones de tratamientos de primera línea de la OMS; de acuerdo a futuras experiencias con el fármaco, su disponibilidad y costo, esta situación podría cambiar.

El componente de los dos nucleósidos d4T/ddI ya no se recomienda como parte de tratamientos de primera línea debido a su perfil de toxicidad, particularmente en mujeres embarazadas ¹¹ . Cabe enfatizar que no se deben usar juntos los fármacos ZDV y d4T ya que se ha comprobado el antagonismo entre ellos ¹² .

El fumarato disoproxil tenofovir (TDF) tiene una larga vida media intracelular y por tanto puede ser usado como parte de tratamientos compuestos por tres fármacos con administración una vez al día. Se ha observado que TDF es un efectivo componente de tratamientos de primera línea en combinación con lamiduvina (3TC) y efavirenz (EFV) ^13,14 . Generalmente se tolera bien el TDF a pesar de algunos informes de aparición de insuficiencia renal en pacientes que lo han recibido ^15-17 . No obstante, la experiencia a nivel mundial con este fármaco es aún relativamente limitada. Además, aun existe el problema en países en desarrollo de su limitada disponibilidad y su relativamente alto costo. En consecuencia, en lo que respecta al propósito de estas directrices, la discusión de su uso quedará restringida a terapias de segunda línea. A medida que aumenta la experiencia con el uso de TDF, la disponibilidad y los problemas de costo en entornos de recursos limitados se esclarezcan, se podría considerar la inclusión de TDF en los tratamientos de primera línea recomendados por la OMS.

Tratamientos basados en NNRTI son actualmente las combinaciones más comúnmente prescritas para la terapia inicial a nivel mundial. Son potentes y relativamente sencillos pero son inactivos contra el VIH-2 y el grupo O de VIH-1. El efavirenz (EFV) y la nevirapina (NVP) son ambos potentes NNRTI con eficacia clínica comprobada cuando son administrados en los tratamientos de combinación apropiados. Sin embargo, las diferencias en los perfiles de toxicidad, el potencial de interactuar con otros tratamientos, y el costo, conducen a la formulación de recomendaciones positivas y negativas para su uso ^13,18-24 . NVP tiene una alta incidencia de erupción cutánea que puede ser severa y un alto riesgo de hepatotoxicidad que pueden poner en peligro la vida del paciente. Por lo tanto, NVP se torna menos indicado para tratar pacientes que utilizan otros medicamentos hepatotóxicos, o que produzcan erupción cutánea, o ambos, como la rifampicina.

Los principales efectos tóxicos asociados a EFV están relacionados con el sistema nerviosos central, teratogénesis y erupción cutánea; este último signo es más frecuente en niños que en adultos, es leve, y generalmente no requiere que se detenga/abandone el tratamiento. Los síntomas del sistema nervioso central típicamente declinan luego de 10 a 14 días a lo máximo, pero no en todos los pacientes. Se debe evitar EFV en pacientes con historia de enfermedad psiquiátrica severa y cuando se pueda presentar embarazo o durante el embarazo. Se debe considerar EFV como la elección de NNRTI para pacientes con tuberculosis y NVP debe ser la mejor opción para mujeres en edad fértil o que estén embarazadas. No se le debe administrar EFV a mujeres en edad fértil, a menos que se garantice el uso de anticonceptivos orales efectivos. Sin embargo, es importante resaltar que EFV podría interactuar con métodos contraceptivos orales.

Se dispone de NVP como parte de una combinación de dosis fija de tres medicamentos y puede ser utilizado cuando formulaciones de calidad garantizada y de bioequivalencia comprobada estén disponibles. El uso del enfoque del “formulario” de 5 medicamentos (d4T o ZDV) + 3TC + (NVP o EFV) aquí expuesto, se traduce prácticamente en cuatro posibles tratamientos (Tabla B) y ofrece las opciones para sustituir un medicamento en caso de que presente toxicidad (Tabla C). Se considera que cada uno de estos tratamientos es apropiadamente potente y todos cumplen con la eficacia de los regímenes estandarizados de tratamiento, por lo tanto la elección de un régimen como principal tratamiento por parte de un país debe estar determinada por otros factores. En la Tabla B se presentan algunos de los factores que deben ser tomados en cuenta para la elección del tratamiento principal.

Los antirretrovirales en combinaciones de dosis fija o en paquetes de ampollas poseen ventaja con respecto a los empaques convencionales de medicamentos: son herramientas útiles que simplifican el tratamiento y promueven la adhesión al mismo. Además, este tipo de presentación de medicamentos disminuye al mínimo errores de prescripción, mejora la adhesión de los trabajadores de salud pública a los estándares de tratamiento, reduce los errores de administración, y mejora el manejo de los medicamentos, también, debido a un menor número de ítems y a una fecha de vencimiento única, simplifican los planes de compra, adquisición, distribución y almacenamiento de los medicamentos, ya que se necesita un menor número de ítems y en volúmenes menores, y reduce el riesgo de un uso inapropiado de los medicamentos simples. Las combinaciones de dosis fija presentan un problema cuando se trata de dosis individualizadas, el tratamiento de niños y la media vida diferencial de los medicamentos cuando se interrumpe el tratamiento. En el momento de elección también se deben tomar en cuenta los requerimientos de seguimiento mediante pruebas de laboratorio (Vea Sección VI).

Cuando se elige como tratamiento de primera línea al régimen d4T/3TC/NVP o al régimen ZDV/3TC/NVP, también es importante considerar la disponibilidad de la combinación de los dos fármacos (d4T/3TC o ZDV/3TC) para el uso de dosis iniciales de neviparina (NVP) durante las dos primeras semanas de tratamiento y para tratar la toxicidad asociada con NVP (Vea Apéndice D). Se debe disponer de otros fármacos a nivel de hospitales de distrito (nivel 2) y de región (nivel 3). Este enfoque escalonado de la disponibilidad del tratamiento antirretroviral que se basa en tres fármacos se puede comparar a la estrategia de seguimiento del sistema escalonado de salud (Vea Sección VI).

Consideraciones adicionales para la terapia de primera línea que incluye el tratamiento de HIV-2 e infecciones HIV-1 del Grupo O

Tratamientos basados en Inhibidores de Proteasa (IP)
Si bien los regímenes basados en inhibidores de proteasa son aceptados como parte de los estándares de tratamientos iniciales, su alto costo con respecto a los regímenes basados en NNRTI hace difícil su uso en países de recursos limitados que buscan aumentar y masificar esta terapia. Las ventajas de los tratamientos que se basan en inhibidores de proteasa (por ejemplo, un inhibidor de proteasa y dos NRTI) son su eficacia clínica comprobada y una completa descripción de su toxicidad. Como desventajas, se deben contar un gran número de pastillas, en algunos casos requisitos de agua y alimento, interacciones significativas con otros fármacos (que excluyen o complican su uso conjunto con tratamientos para la tuberculosis que emplean rifampicina), anormalidades metabólicas, la necesidad de mantener bajo refrigeración los regímenes estimulados por ritonavir, y el hecho de no disponer de coformulaciones con NRTI. Por lo tanto, en estas pautas, los tratamientos basados en inhibidores de proteasa se reservan para la terapia de segunda línea (Vea Sección VII).

Sin embargo, deben ser también considerados como terapias de primera línea en casos donde exista la preocupación por presencia de resistencia de NNRTI (por ejemplo , prevalencia en la comunidad de >5-10%) ²⁵, tipos virales con insensibilidad conocida hacia los NNRTI (por ejemplo, grupo O de HIV-2 o HIV-1) o intolerancia de agentes de la clase NNRTI. Las consideraciones incluyen (d4T o ZDV) + 3TC combinados ya sea con lopinavir/ritonavir (LPV/r), saquinavir/ritonavir (SQV/r), indinavir/ritonavir (IDV/r), o nelfinavir (NFV) según la o las opciones establecidas por las prioridades de los programas nacionales. Los inhibidores de proteasa estimulados por ritonavir han obtenido preferencia debido a su alta potencia ²⁶ y a que implican relativamente pocos problemas con respecto al número de píldoras; sin embargo, en muchos países con escasos recursos el hecho de que requieran mantenerse en temperaturas determinadas y el frecuente seguimiento de laboratorio plantean problemas. Se puede administrar lopinavir/ritonavir (LPV/r) dos veces al día y se tolera relativamente bien, pero produce frecuentemente una aumento de los niveles de lípidos en el plasma. Se puede administrar saquinavir/ritonavir (SQV/r) una vez al día, se sabe que alcanza niveles adecuados de sangre durante el embarazo, y es compatible con la administración paralela de rifampicina. No obstante, existe una fuerte carga en lo que respecta al número de píldoras en las formulaciones que se encuentran disponibles actualmente y los efectos colaterales gastrointestinales son frecuentes.

Por otra parte, a pesar de que nelfinavir (NFV) es considerado menos potente que lopinavir/ritonavir (SQV/r), resulta una alternativa aceptable, ha sido utilizado de manera extensiva durante el embarazo y no requiere instalaciones para mantener el fármaco bajo refrigeración. No obstante, nelfinavir es menos efectivo que otros inhibidores de la proteasa contra la infección de VIH-2 ³⁶ . Se puede considerar también a indinavir/ritonavir (IDV/r) como una alternativa aunque se le asocie a incidencia moderada de efectos renales adversos, particularmente nefrolitiasis, y que requiera hidratación intensa hidratación.

El papel del recientemente aprobado inhibidor de proteasa, atazanavir (ATV), en entornos de recursos limitados es actualmente incierto. Este fármaco posee la ventaja de una administración diaria y no induce hiperlipidemia cuando se administra conjuntamente con ritonavir mejorado. Puede administrarse incluso con bajas dosis de ritonavir para aumentar su potencia ^27,29 . Es una alternativa razonable, aunque se conozca más, como producto de la experiencia, de los otros inhibidores de proteasa anteriormente mencionados. A medida que el costo, el trabajo y la disponibilidad de atazanavir (ATV) mejoren, se podrán realizar recomendaciones más certeras.

Tratamientos basados en Tres NRTI (NRTI)
En la edición de 2002 de estas directrices, se consideró el regimen ZDV/3TC/abacavir (ABC) como el más “amigable con el usuario” desde el punto de vista del paciente y del programa. Se administran dos píldoras diarias sin interacción significativa de los fármacos. La principal desventaja fue la incertidumbre acerca de su potencia ante la presencia de altas cargas virales en pacientes con enfermedad en estadíos avanzados, incertidumbre que los fármacos, en especial ABC, estarían disponibles en un precio asequible y el potencial de reacciones fatales de hipersensibilidad al ABC.

Datos recientemente publicados en el Estudio A5095 del Grupo de Ensayos Clínicos de SIDA (AIDS Clinical Trials Group, según su denominación en inglés) demuestran que el tratamiento de zidovudina (ZDV), lamiduvina (3TC) y abacavir (ABC) tiene una tasa de falla virológica significativamente más alta que cualquiera de los otros dos tratamientos del estudio, 21% y 10% respectivamente con un seguimiento promedio de 32 semanas ³⁰. Los otros dos tratamientos del estudio fueron ZDV/3TC/efavirenz o ZDV/3TC/ABC/EFV. Es importante resaltar que se observaron diferencias significativas en la respuesta virológica en pacientes con cargas virales superiores y menores a 100.000 copias de ARN VIH/ml. Fue un estudio ciego con respecto a los otros dos tratamientos que contenían efavirenz (EFV). Se plantea un reto al incorporar estos hallazgos a la práctica clínica y a la política de procedimientos debido a las ventajas observadas en el régimen de tres nucleósidos, en particular el atractivo que supone su uso en el caso de presentarse también infección de tuberculosis.

Es importante notar que se puede comparar la eficacia del tratamiento ZDV/3TC/ABC del estudio A5095 con ensayos previos del mismo tratamiento con pacientes que no han recibido tratamiento anteriormente ^85,86. De igual manera, se pueden comparar la respuesta de las células CD4 al tratamiento ZDV/3TC/ABC y del tratamiento de efavirenz (EFV). Por tanto, la inferioridad virológica de tratamiento ZDV/3TC/ABC con respecto a los tratamientos basados en EFV coloca esta combinación triple de nucleósidos en un nivel de consideración más bajo aunque no se descarta considerarlo seriamente como opción de tratamiento. Podría resultar útil, por ejemplo, cuando no se puede emplear NNRTI debido a intolerancia o resistencia farmacológica o cuando tratamientos a base de inhibidores de proteasa no se encuentren disponibles.

Particularmente, este tratamiento es una alternativa viable para pacientes que presenten también tuberculosis, cuando se administre al mismo tiempo terapia antirretroviral y terapia para la tuberculosis. De acuerdo con el propósito de estas directrices, se considera al tratamiento de 3 nucleósidos, ZDV/3TC/ABC, como una segunda opción para la terapia inicial en situaciones específicas, por ejemplo, infección activa y simultánea de tuberculosis e infección de VIH-2. También es importante resaltar que el ensayo DART en curso, en el tratamiento de 3000 pacientes que nunca han recibido tratamiento antirretroviral en África, proveerá información adicional crucial en materia de la eficacia del tratamiento ZDV/3TC/ABC, con respecto de los tratamientos ZDV/3TC/TDF y ZDV/3TC/NVP ⁸⁴ .

No se debe asumir que todos los tratamientos de 3 NRTI son equiparables, cada combinación triple de NRTI debe ser considerada individualmente. Este aspecto se puede ilustrar mediante el estudio recientemente publicado de la combinación de tenofovir (TDF), lamiduvina (3TC) y abacavir (ABC) que se administró una vez al día y que presentó una alta tasa de falla virológica (49%) y una alta incidencia de mutación K65R; esta mutación le otorga resistencia cruzada a los análogos de nucleósido, excepto en el caso de zidovudina (ZDV) ³¹ . De acuerdo con estos datos, se debe evitar esta combinación en específico. De manera similar, en un estudio piloto de 24 pacientes, la combinación tenofovir (TDF), didanosina (ddI) y lamiduvina (3TC) administrada una vez al día produjo una tasa de falla virológica de 91% y una alta incidencia de mutación K65R ³² . Otro estudio reciente arrojó como resultados una baja eficacia y alta frecuencia de reacciones adversas con el tratamiento estaduvina (d4T), didanosina (ddI) y abacavir (ABC) ³³ . Por tanto, debe evitarse el uso de estas combinaciones.

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§ Los medicamentos reunidos en las combinaciones de dosis fija, dentro del contexto de este documento, incluyen productos individuales que han sido creados para cumplir o superar los estándares internacionales de calidad, seguridad y eficacia. En el caso de combinaciones de fármacos cuyos componentes provienen de diferentes laboratorios, los estándares internacionales requieren estudios de bioequivalencia clínica para determinar que estos componentes pueden intercambiarse. Más información sobre la precalificación de antirretrovirales de la OMS en la página de Internet: http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/pilotproc/proc.shtml
# Las combinaciones de dosis fija se basan en el principio de incluir dos o más productos farmacológicamente activos en la misma píldora, cápsula, comprimido o solución.
¶ Los empaques burbuja (coblister pack, según su denominación en inglés) son un grupo de dos o más píldoras, cápsulas o comprimidos que se incluyen en un mismo empaque de plástico o aluminio.