La OMS recomienda que se cambie el régimen antirretroviral por completo de una combinación de tratamiento de primera línea a otra de segunda línea en caso de que el paciente no responda al tratamiento. El tratamiento de segunda línea deberá utilizar fármacos que mantengan la actividad en contra de la cepa del virus del paciente y debe incluir, de manera ideal, al menos tres fármacos nuevos, con por lo menos uno de ellos de una nueva clase de fármacos, para aumentar las probabilidades de éxito del tratamiento y reducir al mínimo el riesgo de resistencia cruzada.

La Tabla G presenta los regimenes de segunda línea que se podrían considerar en adolescentes y adultos para los tratamientos de primera línea identificados en la Tabla B. Cuando se utilice (d4T o ZDV) + 3TC como parte del tratamiento de primera línea, la resistencia cruzada del nucleósido podría comprometer la potencia de los componentes duales de nucleósido alternativos del tratamiento de segunda línea, en particular cuando se presente falla virológica por largo tiempo. En este caso se debe contar con opciones alternativas empíricas que ofrezcan la mayor actividad antiviral posible. Dada la resistencia cruzada que existe entre d4T y ZDV, los tratamiento de segunda línea que podrían ofrecer una mayor actividad antiviral incluyen TDF/ddI o ACB/ddI. Los problemas de costo y de hipersensibilidad al fármaco de ABC estarían aun presentes, y el alto nivel de resistencia simultánea para ZDV/3TC también le confiere una susceptibilidad menor al ABC.

El efecto del TDF puede ser afectado por mutaciones múltiples de análogo de nucleósido, aunque con frecuencia mantiene actividad contra cepas virales resistentes a nucleósidos. Se administra TDF una vez al día, como el ddI, lo que le brinda un atractivo. El TDF eleva los niveles de ddI en la sangre, por lo que la dosis de este ultimo debe ser reducida cuando estos dos fármacos, TDF y ddI, se administren conjuntamente para reducir el riesgo de toxicidad asociada al ddI (por ejemplo, neuropatía y pancreatitis).

Dado que casi cualquier componente nucleósido de segunda línea posee un potencial disminuido, se prefiere el uso de inhibidores de proteasa estimulados por ritonavir (RTV-IP), lopinavir (LPV)/r, saquinavir (SQV)/r, o indinavir (IDV)/r, antes que el uso de nelfinavir (NFV) en tratamientos de segunda línea debido a la potencia de los primeros ²⁶ .

El NFV puede ser considerado como una alternativa para el componente de inhibidor de proteasa (IP), si no se dispone de un IP estimulado por ritonavir, no se garantiza que los fármacos se mantengan refrigerados, o si existe alguna contraindicación clínica para el uso de otro IP. A pesar de ser considerado una potente opción, IDV/r esta asociado con substanciales efectos colaterales renales y debe ser también considerado como una alternativa. Como se menciono anteriormente, el papel de la disponibilidad de ATV/r en los países desarrollados no puede ser detallada completamente en este momento.

Si el paciente no responde a un tratamiento de primera línea basado en inhibidores de proteasa (IP), la elección del tratamiento alternativo depende de la razón para la elección inicial del tratamiento basado en IP, en lugar de un tratamiento basado en un NNRTI. Si esta razón era la sospecha de resistencia al NNRTI o de infección de VIH-2, entonces la elección del tratamiento alternativo no es sencilla. Por tanto, las opciones dependen de las restricciones impuestas por las circunstancias específicas del paciente, la falta de prueba de resistencia al fármaco para tratamiento individualizado, y el limitado numero de formulaciones disponibles que un determinado país pueda tener.

La elección de un tratamiento alternativo resulta mucho más sencilla cuando el paciente no responde con un tratamiento de primera línea basado en tres NRTI, debido a que se ha prescindido de dos importantes tipos de fármacos, los NNRTI y los inhibidores de proteasa (IP). En consecuencia, se puede considerar un tratamiento RTV-IP + NNRTI +/- alternativo NRTI (por ejemplo, ddI y/o TDF de acuerdo a la disponibilidad de los fármacos).